Музей учреждён Петром I в 1714 году. Основание связывают с распоряжением царя перевезти из Москвы в Санкт-Петербург личное собрание коллекций и библиотеку Петра I, а также книги и коллекции «натуралий» Аптекарской канцелярии.
После создания Российской академии наук в 1724 году Кунсткамера перешла в подчинение ведомства.
В стенах музея работали многие крупнейшие российские учёные, и среди них М. В. Ломоносов, составивший описание хранившихся в музее минералов.
В 1903 году музей получил имя основателя Кунсткамеры — Петра Великого.